靶向甲基化测序起源于1984年，那时候Church和Gilbert开发设计了一种单核苷酸屏幕分辨率的基因组DNA甲基化测序分析计划方案。Maxam和Gilbert运用肼(N2H4)与未甲基化(高反应性)和甲基化(低反应性)胞嘧啶的差别反应性，在胞嘧啶带中获得可辨别数据信号，这种数据信号能够进一步转化成甲基化水准。亚硫酸盐转换的基因组DNA非常适合Sanger有机化学，所以在20世际90时代，亚硫酸盐测序(DNA甲基化分析“金标准”)发展趋势推动了甲基化测序的创新，有关技术自2005年已经商业化的。2007年，根据亚硫酸盐的焦磷酸测序(一种生成测序方式)根据释放出来焦磷酸转换，定量分析检测核糖核苷酸掺加成正比例数据信号的即时转换。很多表面基因组新项目，如人们表面基因组方案(HEP，源于2000年)和NAME21试验(NationalMethylome21.源于2005年)，巨大优化了甲基化测序分析技术。在其中RRBS是一个典型性技术。

　　与靶向甲基化测序(Sanger测序或毛细 血管测序)对比，下一代测序(NGS)(二代测序)服务平台的研发，如Roche454、Illumina和AppliedBiosystems，从源头上影响了基因组学中的甲基化分析方式。NGS平台根据复 制增加与空间分开的DNA模版或流式细胞术(FCM)分开的单独DNA分子，能够实现单碱基对屏幕分辨率中的DNA甲基化分析。但NGS的一个关键警示是降低了对规模性生物信息学的读长规定。

　　为防止在增加的DNA 片段生成环节中慢慢丧失同歩reads并确保read品质，NGS技术大大缩短了读长。读长的减少必须生物特征计算出来的类似研讨式，可能提升拼装误差。根据单独DNA分子编码序列reads，已经积极主动开发设计第三代测序(Long-readsequencing,长读长测序)的新DNA甲基化分析方式。根据NGS技术的甲基化分析中，因为长DNA分子的划分，甲基化数据的很长方式遗失。第三代测序运用别的碱基对的5mC与众不同数据信号，能够实时监测长读长单分子的DNA甲基化。